核酸药物梦想照进现实

冲刺小核酸药物第一股之后

诚然，对于Sirnaomics而言，冲刺IPO、成为中国小核酸药物第一股，无疑是作为一家企业经营的重要里程碑，但作为一支冲在全球核酸药物开发最前沿的头部企业之一，他们的巨大前景才是最值得期待。

2021年7月中旬，Sirnaomics向港交所递交招股说明书，冲刺中国小核 酸药物第一股。 招股说明书显示，成立于2007年的Sirnaomics布局了十余款在研药物，覆盖肿瘤、纤维化、抗病毒等疾病领域。 其中，用于肿瘤治疗的STP705和STP707是Sirnaomics的两款拳头产品，已经进入临床试验。

与此同时，国内核酸药物的开发探索也是方兴未艾。尽管起步比Alnylam、Ionis等明星企业稍晚几年，国内的核酸药物领域仍聚集了像Sirnaomics、瑞博生物、锐博生物、吉玛基因、舒泰神等多家深耕多年的专业团队。而随着药明康德、凯莱英、博腾生物等药物供应链企业纷纷布局核酸药物产能，国内的核酸药物产业生态正在不断成熟。有从业者告诉动脉网，即便放眼全球，国内核酸药物领域的供给侧优势也十分明显，“一些在美国做开发的核酸药物企业，已经开始频繁与中国的原料药厂商合作。”

经过一系列微创新，乙酰半乳糖胺递送技术显现出了作为肝靶向核酸干扰药物递送载体的明显优势，也让关于核酸药物的许多梦想开始照进现实，包括只需2-5mg/kg剂量、皮下给药、一次给药持续6个月以上、制剂简单稳定性好等。目前已有三个批准进入市场的核酸干扰药物和超过30个临床试验的候选核酸干扰药物利用该项递送技术。

此外，随着Sirnaomics对PNP递送平台认知的不断加深，他们还做了一系列改进。例如，在单个PNP中装载多种RNAi疗法，来同时靶向多个靶基因以获得协同效应并提高治疗效果。现阶段，Sirnaomics正在使用微流控技术PNP递送平台自主开发制造工艺，建立符合GMP规范的商业化生产能力。

与Alnylam天使投资人擦肩而过的技术派

人们通常所讲的核酸药物主要包括反义核酸药物（ASO）、小干扰核酸药物（siRNA）、核酸适配体药物（Aptamer）、信使RNA（mRNA）药物等，它们通过扰乱从DNA到蛋白间中心法则的作用机制来阻断特定蛋白形成，以实现治疗疾病的目的。在Moderna因新冠mRNA疫苗一炮走红前，ASO和siRNA是相对主流的核酸药物类型。其中，siRNA是核酸干扰机制（RNAi）下的一种常见分子，后者在诺奖加持下颇受产业界关注，前文提到的跨国药企大举布局核酸药物，也多选择了siRNA。

这里有个插曲。陆阳博士基于PNP技术创立Intradigm之初，曾与Alnylam的天使投资人有过接触。尽管后来合作并未达成，这个桥段多少增加了他坚持下去的决心。而当看到Alnylam基于GalNAc技术持续创制出了一系列核酸药物，陆阳博士也更加坚信当初的选择没有错，开发核酸药物毕竟是个不断试错和积累的过程，更早出发即意味着离目的地更近。

但GalNAc也并非完美。例如，它只能解决和肝实质细胞相关的疾病、规模化生产工艺复杂。所以Sirnaomics独特的药物递送技术绕开了GalNAc和LNP，运用组氨酸-赖氨酸共聚多肽纳米颗粒做导入。具体而言，PNP递送平台基于一种能够自组装成纳米颗粒、包裹siRNA的专有肽，以保护血液中的siRNA并促进细胞摄取及递送至细胞靶点，免疫毒性低且高效。

发展至今，核酸药物递送平台至少经历了两次大的迭代，和其间无数的微创新。

STP705的皮肤原位鳞状细胞癌适应症已经在美国推进到IIb期临床试验，这让STP705成为全球肿瘤学RNAi治疗领域取得积极IIa期临床结果的在研药物，它还先后被美国FDA将用于治疗肝细胞癌、原发性硬化性胆管炎和胆管癌等临床指症认定为“孤儿药”。STP707则正在被Sirnaomics探索用于肝癌、多发性实体瘤及肝纤维化以及治疗肺癌及肺纤维化，目前已经获得了FDA的多个实体瘤适应症临床试验许可。

截至目前，全球共有4款siRNA药物、8款ASO药物获批上市，其中Ionis研发的ASO药物Spinraza在2019年销售额达到20.97亿美元，是小核酸药物领域的首款“重磅炸弹”。而核酸药物真正“出圈”是在新冠疫情爆发以来，Moderna和BioNTech历时短短数月开发出基于mRNA的新冠疫苗，上市仅一个季度就创造了数十亿美元的全球收益，Moderna股价飙升到市值一度超越百年药企默沙东。核酸药物被戏称为“可以拯救宇宙的技术”，重新站在了聚光灯下。